1年多以来，在看过许多创新药企业后，在成功地经历了Eutilex，Asieris，OMNI等公司的licensing和融资后，没办法不去重新思考在新药从研发到上市的10-12年间的产业链条上所涉及的更为细节的内容，无论是科学，市场还是投资层面，1年多以前读这本从病床到华尔街的时候，还是当成一本启蒙读物来看待，但是1年后重读感受则完全不同。所以说，好的书是应该经常重读的，实际上，我MBA课程中那些最基本的Macro/Microeconomic,corporatefinance又有多少不是在毕业后重新读过呢，尤其是对于向我这样天资很一般的人来说。这次重读，特意做了一些读书笔记，笔记有些是记录了书中的重要观点，但也有很多是结合书中的内容写下了自己的思考，还有一些是对自己提出的问题，确定了下面要深入考察理解的内容和方向。既然是笔记，难免有些杂乱，想到什么写什么，大家如果感到混乱，重复也非常正常，但今后我希望能找一个时间，将我核心思考的内容进行整理，以期形成一个更有逻辑性的报告。

并购会导致被并购公司一些不被看重项目的中止，国外pfizer收购立普妥时是这样，三生收购中信国健时候的IL4，IL5也是这样

传统的药物发现途径，如果停留在动物水平的筛选上，那么用的药物的量也会很大，一般是g级别的

小的biotech公司可能拓展业务到临床，虽然是通过CRO做，但是临床成了公司的cost，因此业务也就是涉及到了临床。CRO的出现可以让临床变为一次性的成本，而不是持续成本，这在过去没有CRO外包的时候是不能实现的，企业需要自己雇佣CRA人员，只做几个新药的话，成本很高，而且不容易马上砍掉

高血压，高血脂，糖尿病等药物由于患病率高，因此临床试验的人群要求巨大（能做出具有统计意义），临床费用非常高，而且耗时也可能比较长，小公司是望而却步的

不同的疾病领域本身就是一个非常不同的市场，影响这个市场的因素有：人群的发病率，死亡率，长期/短期用药（慢性/急性病），疾病机制的基础研究情况，可以选择的临床研究方式（如客观/主观，治疗肥胖和抑郁的药物要进行多个III期临床试验，肥胖要人参与），可以选择的动物评估的模型，现有药物的特点（哪些unmetmedicalneed）

一个疾病领域的药物市场可能很久没有新药的产生，原因是由这个市场的特点产生的，可能是技术原因，没有足够的基础研究所以没有找到合适的靶点，或者缺乏有效的临床评估手段，以及政策和经济的原因。如膀胱癌NMIBC市场，灌注药物包括化疗药物和BCG，很久没有新药，这里的原因有1.NMIBC本身不是很严重.2市场太小，大公司没有自己研发的必要（在内部pipeline中没有优势），这里面有一个比较优势的逻辑在3.和灌注治疗竞争的治疗手段电切相比，电切优势非常明显4MIBC比较严重，治疗的需求更为迫切，因此从MIBC拓展到NMIBC似乎是更合理的选择。而对于重度抑郁症来说，也很难会出现更好的药物打败安全并且廉价的SSRIs

药物联合治疗，临床的成本问题是个大问题，尤其是对于那些比较昂贵的药物作为对照药物或者作为联合的对象时候，比如现在I/O药物和PD1的联合，临床的设计需要PD1一组，PD1+你的药物一组，以证明联合治疗比单用效果好，这时候你需要购买PD-1

化学药中的me-too，me-better，策略是否需要自己的研发技术比对方要好？专利方面是一个关键点吧。同类中最好的药物不一定是最快的，可能是第二和第三，这和马拉松当中的第二第三跟随者道理一样

对于病人群较少的疾病，病人的争夺也是开发成功的一个关键点

针对技术的进步也会带动某一个疾病领域药物的研发，现在我们所说的精准治疗很大程度上依赖精准诊断

在某些疾病领域，II期临床的失败的风险主要源于之前的动物模型没办法很好的模拟人的效果，或者很难有方法对效果进行评判，如充血性心力衰竭

III期临床的风险主要来自于人群放大后在II期没有看到的副作用或严重副作用

一种药物居然可以改变整个治疗过程，使原来需要手术的现在不用了，奥美拉唑就是一个非常好的例子，这个药过去居然是导致美国手术室过剩的主要原因

看上去美国80年代晚期分子生物学的发现获得大量投资在VC领域比较常见，但是后来investors发现通过发现新的靶点而成立的biotech公司成活率很低，因此投资变得比较谨慎了，要求biotech公司获得投资前提供支持性的实验证据，或者是与能够帮助获得人体数据的人开展合作（这句话什么意思不太懂）

如果化合物库是大型药企的非常重要的价值所在，那国内有多少做小分子药物的公司有自己的化合物库呢？目前很少，但未来会不会是这个方向，看看成都先导吧

药物靶点的来源主要2个方面：遗传学，基因组学，发现某一基因在不同人群中的差异，然后找到编码的蛋白质（这个过程有点像传统的病例学发现靶点的过程，比如说帕金森症患者和正常人之间的差别是在于多巴胺的含量，于是多巴胺受体是一个潜在的靶点，左旋多巴和多巴胺受体激动剂成为了药物）。另一个是疾病信号通路的研究的清晰化，通路中的蛋白都可能成为潜在的靶点

制药公司开发药物的时候，经过充分验证的靶点的权重其实是非常大的，即使是国外的公司也是如此，其次是可能在化合物库中找到hit，暨靶点的蛋白的种类是已知的，对于小分子药物来说，这两个因素加起来权重有了7-8成

PoC研究不一定针对自己想做的这个适应证，同样的原理的更急性的疾病可以被用来做PoC，比如说sepsis和类风关都是炎症相关的疾病，但是sepsis严重的多，你可以用来做PoC

一个研发型的公司也应该当成生意来看，因为临床前的花费是你的成本，把药推到不同阶段，可以卖的价钱是不一样的，这个卖价可以看成你的收入，只不过这个收入来源不像终端产品市场那行价钱稳定，销售渠道完善，而是需要需要BD人员谈出来的，对BD人员要求非常高，而且价格波动性很大。PhaseII后可以卖的价钱也许能够cover你的研发成本，过去不到PhaseII是收不回成本的，但现在的I/O领域，很多preclinical的项目都可以卖非常多的价钱，似乎产业链越来越向前移了

对于大公司而言，开发已经很拥挤的靶点的药物可能比新靶点实际上是划算的，一方面因为风险低，投资低，另一方面是因为他们有很强的营销队伍，可以弥补时间上落后的事实

药物临床设计的人数应该遵循统计学家的意见，这时候过多的纳入人群尽管成本会更大，但是相比无法带来统计差异而使药品推迟或无法上市的损失还是值得的，有时候，疗效方面纳入人群足够多了，但是却可能因为副作用治疗组明显高于对照组而需要补充人群，因为副作用能够做出统计意义的结果也是需要考虑的因素

确定clinicalcandidateCC的指导原则

1.如果你不知道接下来怎么做临床，等于没有CC

2.如果没有生物标志和替代指标，等于没有CC

3.如果没有营销团队的支持，等于没有CC

4.如果专利寿命不到10年，等于没有CC

5.如果没有backupCC，等于没有CC。后备化合物有时候不光是安全的考虑，比如可能会出现一个靶点的药物有多个适应症，那么backupCC可以用来开发那个较小的适应症，这样就不用担心定价的麻烦

另外一个作用在于测试可能的毒性是靶点相关还是结合相关

需要回答的问题是与现有的治疗方案比是否具有明显的优势，以及上市申请，分销，价格问题等

大药企的优势1是在于临床开发，这样的人才远比临床前研究的人才难得。2是生产能力3是完善的销售队伍。大药企有足够的销售收入来支撑研发，而生物技术公司则要看风险投资人的脸色行事。大药企可以通过分散不同的靶点，不同临床周期和人群数目的候选药物来达到分散药物研发范围内的特有风险（系统风险始终无法回避），但小的生物技术公司通常则没有办法这么做。

通常有两句看上去十分矛盾的话1是不要把鸡蛋放在一个篮子里2是把鸡蛋放在一个篮子里，然后看好你的篮子。我想在不同的领域内适用范围是不同的，前者更多用于投资理念，对于那些即使你做努力也没办法改变风险来源的地方，比如新药研发来说，分散风险是你有资金的前提下必须要做的。而后者则是在你要做公司战略发展方向决策时切记的东西，业务切记不可分散，精力必须集中，否则你在哪个方向上都不太可能获得成功。后者是你或者你的团队自己要做，而前者是你让钱去做。

为什么美国会有这么多的biotech公司呢？怀有梦想的科学家希望把那些被大公司由于“无所谓”所淘汰的项目继续开发下去也许是一个原因，我们姑且称之为情怀，而更多的小的biotech公司，尤其是一些virtualbiotech